TIL疗法在实体瘤治疗领域表现优异中国仍处于行业发展早期

2020-08-28 02:32

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TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL疗法属于过继免疫细胞疗法的一种，具有更强的肿瘤特异性，细胞活性持续较短，在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，能够降低患者全身复发的概率。

肿瘤免疫治疗种类

种类	原理	特点	代表药物
非特异性免疫刺激	刺激T淋巴细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程	治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围有限；常作为佐剂和其他疗法（如肿瘤疫苗、过继性T淋巴细胞疗法）合用	IL-2,G-CSF
免疫检查点阻断	解除肿瘤导致的免疫抑制，提高对肿瘤的杀伤作用	低毒，长效，但仅能解除已经位于肿瘤边缘的T淋巴细胞的束缚或加强呈递；与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景	Yervoy（CTLA4抑制剂）Opdivo（PD-1抑制剂）
肿瘤疫苗	带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞	与免疫调节抗体有非常好的联合用药前景	Sipuleucel-T
过继性免疫细胞治疗	通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应	能够特异性杀伤各类肿瘤细胞	TIL，CAR-T，TCR-T

数据来源：公开资料整理

过继免疫细胞疗法分类对比

疗法分类	具体内容	特点
NK疗法	自然杀伤细胞（Natural Killer Cell）	不依赖抗体，具有自然杀伤活性，有助于改善机体免疫环境
LAK疗法	淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine Activated Killer Cell）	由淋巴因子诱导产生，具有广谱抗瘤作用
DC疗法	树突状细胞（Dendritic Cell）	可激活人体内的天然抗肿瘤系统，抗原的递呈性更强
CIK疗法	细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine Induced Killer Cell）	主要由NKT细胞组成，多用于肿瘤晚期患者
TIL疗法	肿瘤侵润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell）	具有更强的肿瘤特异性，细胞活性持续较短
DC-CIK疗法	细胞因子诱导的杀伤细胞与树突状细胞混合（Dendritic Cell-Cytokine Induced Killer Cell）	混合培养杀伤力更强，多与化疗等其他治段结合，运用于肿瘤晚期治疗
CAR-T疗法	嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）	不需要抗原递呈，可准确定位肿瘤靶点，且持久性较强
TCR-T疗法	T细胞受体嵌合T细胞（T-Cell Receptor-modified T-Cell）	可识别加工递呈的抗原，应用范围广泛

数据来源：公开资料整理

我国是人口大国，也是肿瘤高发国家，新发病例数也随着人口增长及老龄化的增长而上升。2018年，我国新发癌症病例数达到256.6万例，占全球新发癌症人数的20%以上；预计到2024年，我国新发癌症病例数将达到5百万人。

中国新发癌症病例数量情况

数据来源：公开资料整理

根据数据显示，自2014年到2018年，中国每年癌症死亡人数由2.3百万人左右增长至2.6百万人左右；初步预估到2024年中国癌症病死亡人数将达到5百万人左右。

中国癌症病死亡例人数

数据来源：公开资料整理

随着中国新发癌症人数、癌症死亡病例的增长，各种治疗方法也陆续开展研发。目前中国TIL疗法处于行业发展早期，产业链基本形成。其上游市场包括生物工程技术人才、实验试剂供应商、医学仪器设备供应商以及实验耗材供应企业；中游主体是TIL疗法研发企业/机构；下游主要场所是各级医疗机构，在TIL疗法上市后，为肿瘤患者提供治疗。

中国TIL疗法行业产业链

数据来源：公开资料整理

在单个TIL疗法项目中，人才成本占比较大，约为45-50%；然后是医学仪器，主要以离心机为主，成本占比约在20-30%；实验试剂主要包括分离液、培养液和消化液，实验耗材包括培养瓶和培养箱，成本占比均在10-15%左右。

TIL疗法项目原材料成本

分类	具体类别	所需原料	价格
实验试剂	分离液	淋巴细胞分离液	100-500元
	培养液	RPMI 1640培养液	100-800元
		10％人血清	1,000-4,000元
		IL-2(200U/mL)	1,000-6,000元
		X-VI-VO15培养液	500-1,000元
	消化液	Ⅳ型胶原酶(230 U/g)	200-2,000元
		I型DNA酶（3,600U）	200-2,000元
		V型透明质酸酶(1,500U/g)	1,000-5,000元
医学仪器	离心机	梯度离心机	10,000-50,000元
实验耗材	培养瓶、培养箱	n.a.	300-3,000元

数据来源：公开资料整理

相比其他免疫细胞疗法，TIL疗法改造后的免疫细胞对癌细胞的识别能力更强。从免疫细胞来源来看，TIL疗法的免疫细胞来自于患者自身的肿瘤组织；从培养过程来看，TIL是通过特定突变信息进行细胞提取筛选和培养。

免疫细胞来源和培养过程对比

治疗案例	免疫细胞来源信息		细胞培养过程
	免疫细胞来源	肿瘤识别率
TIL疗法	肿瘤组织	>60%	通过特定突变信息进行提取筛选和培养
CAR-T疗法	血液	≤0.5%	通过基因转移技术进行改造
TCR-T疗法	血液

数据来源：公开资料整理

目前TIL疗法临床试验在全球共有83项在进行，其中共6项TIL疗法临床试验有中国的参与和开展。中国TIL疗法参与者主要包括生物医疗研究机构、生物技术企业获取TIL技术授权开发以及生物技术企业自主研发TIL技术三大模式。

TIL疗法相关企业/机构

企业/机构	药品名称	适应症
Iovance Biotherapeutics	Lifileucil（LN-144）	黑色素瘤
Iovance Biotherapeutics	LN-145	宫颈癌、头颈癌
荷兰癌症研究所	TIL	黑色素瘤
美国国家癌症研究所	TIL疗法特异性TIL	黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤
MD安德森癌症中心	MDA-TIL	卵巢癌、胰腺癌、骨肉瘤
Wind MIL Therapeutics	TIL	多发性骨髓瘤
H.Lee Moffitt癌症中心	TIL	非小细胞肺癌

数据来源：公开资料整理

中国TIL疗法参与者模式

数据来源：公开资料整理

中国政府发布多部相关政策，有力推动TIL疗法行业的进一步发展。2018年1月，国家知识产权局发布了《知识产权重点支持产业目录（2018年本）》，将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一。

中国TIL疗法行业相关政策法规

政策名词	发布机构	发布时间	主要内容
《知识产权重点支持产业目录（2018年本）》	国家知识产权局	2018年1月	将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一
《“十三五”健康产业科技创新专项规划》	科技部发展改革委、工业和信息化部、国家卫生计生委、体育总局、原食品药品监管总局	2017年6月	明确将干细胞与再生医学、肿瘤免疫细胞治疗、CAR-T细胞治疗等新型诊疗服务列为发展的重点任务，规划中还明确要求加快干细胞与再生医学的临床应用
《“十三五”生物产业发展规划》	国家发展改革委、科技部、工业和信息化部	2017年1月	培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等专业化服务平台，加快发展细胞治疗和免疫治疗等多个热门领域，从而推动个体化免疫细胞治疗的标准化和规范化