狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体，嗜神经性是狂犬病病毒感染的主要特征，临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。
近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命健康带来严重威胁，1975 年-1990 年、2004-2010 年国内出现两次大流行周期，此外根据调查显示部分地区狂犬病漏报率可能高达 35%，提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估的可能性。根据国家疾控中心披露，2017 年我国狂犬病发病人数为 516 人、死亡人数为 502 人，近年来病死率维持在 90%以上，临床上尚无有效的治疗办法，因此预防狂犬病发病是关键。
暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。WHO 将狂犬病暴露分为三级程度，II 暴露需要接种狂犬疫苗，III 级暴露需要注射狂犬病被动免疫制剂（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白）与接种接种狂犬疫苗双重保险。另外，无论什么暴露程度，均需要确认接触方式和处理伤口，更大限度地避免感染狂犬病毒。
目前，WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5 针法”（Essen 法）、“2-1-1”程序（Zagreb 法）以及 ACIP 推荐的“简易 4 针法”三种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2-1-1”程序（仅成大生物获批）两种。
狂犬病毒潜伏期短，III 级暴露的人群需要及时注射被动免疫制剂。狂犬病潜伏期从 5 天至数天不等，潜伏期较短。血清中中和抗体水平等于或高于 0.5IU/ml 时，狂犬疫苗接种者才具备了有效的保护能力，然而狂犬疫苗诱导达到保护抗体水平需 1-2 周的时间。因此，在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂，可使伤口局部获得高浓度的中和抗体，阻断病毒在伤口中的扩散是十分必要，被动免疫制剂主要包括抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白。
目前，按照狂犬疫苗生产所用基质细胞分类，我国上市的人用狂犬疫苗分为原代鸡胚细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗、Vero 细胞纯化疫苗以及人二倍体细胞疫苗四类。其中，
Vero 细胞纯化疫苗是国内使用的主流疫苗，人二倍体细胞狂犬病疫苗由于生产厂家仅成都康华一家且产能不足，尚未广泛使用。然而，人二倍体细胞狂犬病疫苗是世界范围内公认的免疫效果和安全性最好的一种疫苗，采用和人体同源的细胞基质，无过敏，抗体持续时间长，被誉为金标准（Golden Standard）狂犬病疫苗，是国内狂苗未来发展的主要方向。
近年来，国内狂犬疫苗每年的批签发总数量维持在 6000-8000 万支，即 1200-1600 万人份，市场使用量较大。目前，Vero 细胞纯化狂犬疫苗仍是国内使用的主流疫苗，2017 年市占比（数量）约 90%，人二倍体细胞狂犬疫苗由于产能问题，2017 年仅批签发 99.5 万支。以批签发数量为口径，根据各年各种类狂犬疫苗的采购均价计算，近年来国内狂犬疫苗年产值维持在 30-50 亿元之间，2017 年位列国内疫苗之首，市场空间巨大。
Vero 细胞纯化狂犬病疫苗 VS 人二倍体细胞狂犬病疫苗：总体而言，人二倍体细胞狂犬病疫苗在接种后中和抗体达到保护水平的速度与转阳率（特定时间内血清中和抗体达到保护水平的人群比例）方面具有一定优势，然而 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗在规模化生产以及成本方面具有显著优势。因此，从市场的角度来看，在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下，我们判断未来 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流，人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场，后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
参考观研天下发布《2018年中国疫苗行业分析报告-市场深度调研与发展前景预测》
安全性方面：人们对 Vero 细胞疫苗的担忧主要在于病毒 DNA 残留的致癌性和外源性蛋白造成的过敏反应。一方面，2010 版中国药典对 DNA 残留提升了标准（狂犬病疫苗 DNA残留量应不高于100pg/剂即0.1 ng），此标准比欧洲和WHO标准(10ng)提高了100 倍（标准的提高，法国维尔博疫苗近几年不得不退出中国市场），且现有临床数据尚未发现致癌病例。目前，中国市场上绝大部分狂犬病疫苗是在国内用 VERO 细胞生产的，是按药典规定的新标准生产的。另一方面，国内利用柱层析技术将疫苗纯化降低了外源性蛋白从而降低了不良反应，现有国内临床数据证实了人二倍体疫苗和 Vero 细胞疫苗的不良反应没有统计学差异，因此在国内人二倍体疫苗的安全性相对优势并不明显。
产生中和抗体的时效性与转阳率方面：由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。根据国外 Jones RL 学者研究表明，在高危险期（暴露后一周内）接种人二倍体细胞狂犬病疫苗的人群血清转阳率明显较接种 Vero 细胞纯化狂犬病
疫苗的人群高，且中和抗体几何平均滴度(GMT)水平更高且维持在保护水平（≥0.5IU/ml）之上的时间更长，因此相对而言人二倍体细胞狂犬病疫苗保护力更强。
成本与盈利能力方面：狂犬疫苗的生产成本主要在两块，一块是获取细胞基质、病毒和培养液等原材料成本，另外一块就是生产线的折旧成本。因为 Vero 细胞可通过微载体与生物反应器大规模复制，无传代次数限制，且当生产规模达到一定水平时，平均分摊到每个产品的折旧费用相对就非常少，虽然其各省采购价格平均在 40-60 元/支之间，然而近年来长生生物以及成大生物狂苗的毛利率都在 85%以上，仍然较高。人二倍体细胞基质只能限定在有限传代范围内使用，相对而言扩大产能就需要购买更多的原始细胞，成本相应就高了，且人二倍体细胞基质接种病毒株所产生的滴度不高，因此在成本和产能方面均较 Vero 疫苗处于劣势且在盈利能力方面并未有绝对优势。
市场层面：基于以上逻辑，即使人二倍体细胞狂犬疫苗定价较高（成都康华产品每支 255 元），其毛利率相较于成大生物、长生生物并无绝对优势，因此在现有稳定的存量市场中维持市占率是关键，市场份额决定了盈利规模。在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下，我们判断未来 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流，人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场，后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
目前，国内人二倍体细胞狂犬疫苗获批的厂家仅有成都康华（细胞基质为 2BS 细胞），在研厂家进度较快的主要有康泰生物旗下的北京民海生物以及成都所。目前，民海生物的狂犬病疫苗(MRC-5 细胞)已经报产，我们预计年底前有望获批，产能在 100-200 万支之间，另一改进版的人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)正处于临床 3 期，我们预计有望在 2020 年左右获批，产能在 300-400 万支左右。另外，成都所的人用狂犬病疫苗(2BS 细胞)也处于临床 3 期中，预计也有望在 2020 年左右获批。
近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命健康带来严重威胁，1975 年-1990 年、2004-2010 年国内出现两次大流行周期，此外根据调查显示部分地区狂犬病漏报率可能高达 35%，提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估的可能性。根据国家疾控中心披露，2017 年我国狂犬病发病人数为 516 人、死亡人数为 502 人，近年来病死率维持在 90%以上，临床上尚无有效的治疗办法，因此预防狂犬病发病是关键。
图表：我国狂犬病历年发病率、死亡率以及病死率情况
资料来源：观研天下整理
暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。WHO 将狂犬病暴露分为三级程度，II 暴露需要接种狂犬疫苗，III 级暴露需要注射狂犬病被动免疫制剂（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白）与接种接种狂犬疫苗双重保险。另外，无论什么暴露程度，均需要确认接触方式和处理伤口，更大限度地避免感染狂犬病毒。
图表：狂犬病暴露后免疫预防处臵方法
资料来源：观研天下整理
目前，WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5 针法”（Essen 法）、“2-1-1”程序（Zagreb 法）以及 ACIP 推荐的“简易 4 针法”三种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2-1-1”程序（仅成大生物获批）两种。
图表：WHO 推荐的暴露后狂犬疫苗接种方法
资料来源：观研天下整理
狂犬病毒潜伏期短，III 级暴露的人群需要及时注射被动免疫制剂。狂犬病潜伏期从 5 天至数天不等，潜伏期较短。血清中中和抗体水平等于或高于 0.5IU/ml 时，狂犬疫苗接种者才具备了有效的保护能力，然而狂犬疫苗诱导达到保护抗体水平需 1-2 周的时间。因此，在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂，可使伤口局部获得高浓度的中和抗体，阻断病毒在伤口中的扩散是十分必要，被动免疫制剂主要包括抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白。
图表：狂犬病免疫球蛋白与疫苗的作用机制
资料来源：观研天下整理
目前，按照狂犬疫苗生产所用基质细胞分类，我国上市的人用狂犬疫苗分为原代鸡胚细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗、Vero 细胞纯化疫苗以及人二倍体细胞疫苗四类。其中，
Vero 细胞纯化疫苗是国内使用的主流疫苗，人二倍体细胞狂犬病疫苗由于生产厂家仅成都康华一家且产能不足，尚未广泛使用。然而，人二倍体细胞狂犬病疫苗是世界范围内公认的免疫效果和安全性最好的一种疫苗，采用和人体同源的细胞基质，无过敏，抗体持续时间长，被誉为金标准（Golden Standard）狂犬病疫苗，是国内狂苗未来发展的主要方向。
图表：我国目前批准上市应用的人用狂犬病疫苗种类
资料来源：观研天下整理
近年来，国内狂犬疫苗每年的批签发总数量维持在 6000-8000 万支，即 1200-1600 万人份，市场使用量较大。目前，Vero 细胞纯化狂犬疫苗仍是国内使用的主流疫苗，2017 年市占比（数量）约 90%，人二倍体细胞狂犬疫苗由于产能问题，2017 年仅批签发 99.5 万支。以批签发数量为口径，根据各年各种类狂犬疫苗的采购均价计算，近年来国内狂犬疫苗年产值维持在 30-50 亿元之间，2017 年位列国内疫苗之首，市场空间巨大。
图表：历年各类狂犬疫苗批签发数量（万支）
资料来源：观研天下整理
图表：历年各类狂 犬疫苗产值（亿元，以批发签口径计算）
资料来源：观研天下整理
Vero 细胞纯化狂犬病疫苗 VS 人二倍体细胞狂犬病疫苗：总体而言，人二倍体细胞狂犬病疫苗在接种后中和抗体达到保护水平的速度与转阳率（特定时间内血清中和抗体达到保护水平的人群比例）方面具有一定优势，然而 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗在规模化生产以及成本方面具有显著优势。因此，从市场的角度来看，在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下，我们判断未来 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流，人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场，后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
参考观研天下发布《2018年中国疫苗行业分析报告-市场深度调研与发展前景预测》
安全性方面：人们对 Vero 细胞疫苗的担忧主要在于病毒 DNA 残留的致癌性和外源性蛋白造成的过敏反应。一方面，2010 版中国药典对 DNA 残留提升了标准（狂犬病疫苗 DNA残留量应不高于100pg/剂即0.1 ng），此标准比欧洲和WHO标准(10ng)提高了100 倍（标准的提高，法国维尔博疫苗近几年不得不退出中国市场），且现有临床数据尚未发现致癌病例。目前，中国市场上绝大部分狂犬病疫苗是在国内用 VERO 细胞生产的，是按药典规定的新标准生产的。另一方面，国内利用柱层析技术将疫苗纯化降低了外源性蛋白从而降低了不良反应，现有国内临床数据证实了人二倍体疫苗和 Vero 细胞疫苗的不良反应没有统计学差异，因此在国内人二倍体疫苗的安全性相对优势并不明显。
产生中和抗体的时效性与转阳率方面：由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。根据国外 Jones RL 学者研究表明，在高危险期（暴露后一周内）接种人二倍体细胞狂犬病疫苗的人群血清转阳率明显较接种 Vero 细胞纯化狂犬病
疫苗的人群高，且中和抗体几何平均滴度(GMT)水平更高且维持在保护水平（≥0.5IU/ml）之上的时间更长，因此相对而言人二倍体细胞狂犬病疫苗保护力更强。
图表：接种 5 剂不同狂犬病疫苗后的中和抗体几何平均滴度（GMT）和血清转阳率对比
资料来源：观研天下整理
成本与盈利能力方面：狂犬疫苗的生产成本主要在两块，一块是获取细胞基质、病毒和培养液等原材料成本，另外一块就是生产线的折旧成本。因为 Vero 细胞可通过微载体与生物反应器大规模复制，无传代次数限制，且当生产规模达到一定水平时，平均分摊到每个产品的折旧费用相对就非常少，虽然其各省采购价格平均在 40-60 元/支之间，然而近年来长生生物以及成大生物狂苗的毛利率都在 85%以上，仍然较高。人二倍体细胞基质只能限定在有限传代范围内使用，相对而言扩大产能就需要购买更多的原始细胞，成本相应就高了，且人二倍体细胞基质接种病毒株所产生的滴度不高，因此在成本和产能方面均较 Vero 疫苗处于劣势且在盈利能力方面并未有绝对优势。
图表：成大生物与长生生物狂苗（Vero 细胞）历年销售额与毛利率情况
资料来源：观研天下整理
市场层面：基于以上逻辑，即使人二倍体细胞狂犬疫苗定价较高（成都康华产品每支 255 元），其毛利率相较于成大生物、长生生物并无绝对优势，因此在现有稳定的存量市场中维持市占率是关键，市场份额决定了盈利规模。在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下，我们判断未来 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流，人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场，后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
目前，国内人二倍体细胞狂犬疫苗获批的厂家仅有成都康华（细胞基质为 2BS 细胞），在研厂家进度较快的主要有康泰生物旗下的北京民海生物以及成都所。目前，民海生物的狂犬病疫苗(MRC-5 细胞)已经报产，我们预计年底前有望获批，产能在 100-200 万支之间，另一改进版的人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)正处于临床 3 期，我们预计有望在 2020 年左右获批，产能在 300-400 万支左右。另外，成都所的人用狂犬病疫苗(2BS 细胞)也处于临床 3 期中，预计也有望在 2020 年左右获批。
由于国内狂犬疫苗年使用量基数较大，人二倍体细胞狂犬疫苗获批厂家产能以及在研厂家的规划产能仍不能满足市场需求，因此我们判断未来人二倍体细胞狂犬疫市场前景较为广阔，产能的拓展决定其未来销售的峰值。
*注：2BS 细胞与MRC-5 细胞均为人二倍体细胞
图表：国内人二倍体狂犬病疫苗注册与临床开展情况
资料来源：观研天下整理
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