《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位，免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（抗PD-1单抗等）、治疗性疫苗、CAR-T细胞治疗等，它们的作用目标是人体自身的免疫系统，并不直接针对肿瘤细胞。这种新型的治疗方法会促使人体T细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤。
抗PD-1单抗肿瘤治疗革命性药物，是未来5年潜力最大的抗肿瘤药
以抗PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗产品有治疗多种肿瘤的潜力，有望成为革命性的产品。PD-1是T细胞免疫反应中的免疫检查点，在被免疫激活的T细胞中表达。研究发现，在约20%-50%的肿瘤患者中，PD-L1高表达。肿瘤微环境中高表达的PD-L1，可以和效应T细胞的PD-1的相互作用，抑制免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗可以阻断PD-1对效应T细胞的抑制通路，激活效应T细胞特异性抗肿瘤免疫反应，有潜力用于多种肿瘤的治疗。
抗PD-1单抗等免疫检查点抑制剂获批上市以来，收入快速增长。2017年，百时美施贵宝抗PD-1单抗Opdivo实现收入49.48亿美元、默沙东PD-1抑制剂Keytruda实现收入38.09亿美元、罗氏抗PD-L1单抗Tecentriq实现收入4.87亿美元、百时美施贵宝抗CTLA-4单抗Yervoy实现收入12.44亿美元，同比分别增长31%、172%、209%和18%。
抗PD-1单抗有潜力成为未来5年最畅销的抗肿瘤药之一，两个已获批品种2022年收入合计有望超过194亿美元，是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药。根据预测，2022年全球销售收入排名前5的抗肿瘤药中，包括2款肿瘤免疫治疗用药——百时美施贵宝的抗PD-1单抗Opdivo和默沙东的抗PD-1单抗Keytruda，收入分别为99.12亿美元和95.09亿美元，分别排名全球抗肿瘤药第2、第3位，2017-2022年收入复合增长率分别为15%和20%；Opdivo和Keytruda合计，2022年收入有望达到194.21亿美元，2016-2022年收入复合增长率为17%。
抗PD-1单抗等品种适应症广泛，可应用于多种肿瘤的治疗
免疫检查点是目前抗肿瘤创新药的最热门靶点，目前已获批品种包括抗CTLA-4单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗。目前，全球市场已经有6款免疫检查点抑制剂药品获批上市，涵盖靶点包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。具体品种包括百时美施贵宝的Yervoy（抗CTLA-4单抗Ipilimumab，2011年获批）和Opdivo（抗PD-1单抗Nivolumab，2014年获批）、默沙东的Keytruda（抗PD-1单抗Pembrolizumab，2014年获批）、罗氏的Tecentriq（抗PD-L1单抗Atezolizumab，2016年获批）、阿斯利康/新基的Imfinzi（抗PD-L1单抗Duravulumab，2017年获批）、辉瑞/德国默克的Bavencio（抗PD-L1单抗Avelumab，2017年获批）。根据数据，最受关注的抗PD-1/PD-L1单抗，全球共有约160个品种在开发中、涉及1502项临床试验、其中1105个是组合疗法。
免疫检查点抑制剂临床适应症不断增加，抗PD-1单抗目前获批适应症最多。到目前为止，抗CTLA-4单抗已经获批用于成人和儿童黑色素瘤；抗PD-1单抗获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、有微卫星序列不稳定（MSI）或DNA错配修复缺陷的结直肠癌、有微卫星序列不稳定（MSI）或DNA错配修复缺陷的实体瘤、肝癌、胃癌；抗PD-L1单抗获批用于尿路上皮癌、非小细胞肺癌、Merkel细胞癌。
抗PD-1单抗未来有望和其他抗肿瘤疗法联用用药
抗PD-1单抗和其他肿瘤治疗方法协同性强，联合用药有望实现疗效的突破。抗PD-1单抗可以激活患者免疫系统，治疗原理与传统肿瘤治疗方法完全不同，未来有望通过各种不同的组合疗法，实现肿瘤治疗的协同效应。未来，抗PD-1单抗有望和其他免疫治疗药、化疗药、靶向药、溶瘤病毒、治疗性疫苗等进行联合用药，达到更好的抗肿瘤疗效。已有临床研究结果表明，抗PD-1单抗联合用药，有望大幅提高患者客观缓解率。
1. 抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗联合用药：CTLA-4是T细胞的启动与激活步骤的免疫检查点, 通过和配体B7.1、B7.2的相互作用，抑制T细胞的激活。抗CTLA-4单抗可以阻断T细胞CTLA-4抑制通路，使T细胞能够持续的被激活，从而不断产生包括肿瘤特异性T细胞在内的自身反应性T细胞。1）抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗一线治疗黑色素瘤，客观缓解率达50%，显著优于抗PD-1单抗单药的40%（头对头数据）；2）抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗二线治疗非小细胞肺癌，客观缓解率22%，显著优于抗PD-1单抗单药的11%（头对头数据）;3）抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗治疗MSI/dMMR结直肠癌，客观缓解率55%，显著优于抗PD-1单抗单药的32%（非头对头数据）。
2. 抗PD-1单抗和IDO抑制剂联合用药：IDO负责催化犬尿苷（kynurenine）通路中色氨酸分解代谢的初始限速步骤，IDO高表达可以引起色氨酸短缺，导致mTORC1抑制和GCN2激活，使得效应T细胞丧失活性。同时色氨酸的降解物如犬尿氨酸，可以激活AHR，促进T-reg细胞分化，进一步抑制效应T细胞。目前，IDO抑制剂研发进度靠前的品种包括Incyte公司的Epacadostat和NewLink公司的Indoximod，二者和抗PD-1单抗联用，均能显著提高患者客观缓解率（非头对头数据）。
3. 抗PD-1单抗和CD122依赖型受体激动剂联合用药：NEKTAR公司的NKTR-214是CD122依赖型的激动剂，可以通过异源二聚体IL-2受体途径(IL-2Rβ)提供持续的信号转导，还可以在肿瘤卫环境中通过调节性T细胞刺激CD8+ T细胞和NK细胞的增殖。NKTR-214和抗PD-1单抗在机理上有很强的协同性。根据初步临床试验结果表明，对于黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌，NKTR-214联合抗PD-1单抗均能显著提高患者客观缓解率（非头对头数据）。
抗PD-1/PD-L1单抗免疫原性也许对产品疗效有重要影响
抗PD-1PD-1/PD-L1单抗激活免疫系统，产品本身免疫原性也许对疗效有重要影响。几乎所有的生物制药产品都会因为蛋白本身的免疫原性，引起患者一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。抗药抗体对抗体药疗效的影响主要包括：1）抗药抗体和抗体药结合，影响药物PK，从而间接影响疗效；2）抗药抗体直接中和抗体药，直接影响疗效。过去，优于肿瘤患者自身免疫力较低，抗肿瘤生物药免疫原性往往不被重视。抗CTLA-4单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗通过阻断免疫检查点，增强患者免疫反应，一方面，可以让免疫系统对抗肿瘤；另一方面，激活的免疫系统有可能识别抗体药物并产生抗药抗体，长期看可能影响产品疗效。从目前已获批品种来看：1）Keytruda是免疫原性最低的抗PD-1/PD-L1品种，其产生抗药抗体比例仅为2.1%，中和性抗体比例仅为0.5%；2）Tecentriq是免疫原性最高的抗PD-1/PD-L1品种，产生抗药抗体比例为41.5%-54.1%；3）免疫检查点抑制剂联合用药，免疫系统被高度激活，产生抗药抗体比例提高（Opdivo和Yervoy联用，Opdivo抗药抗体由11.2%提高至37.8%、Yervoy抗药抗体由1.1%提高至8.4%）。
专利优势明显：适应症专利助百时美施贵宝占据全球市场制高点
百时美施贵宝拥有抗PD-1单抗治疗肿瘤的适应症专利，将分享默沙东Keytruda全球销售分成。预计未来在欧美市场上市的其他抗PD-1单抗也将面临同样的赔偿问题。BMS/Ono的专利EP1537878声明包括“用抗PD-1单抗治疗癌症”。2014年6月，欧洲专利局驳回默沙东关于EP1537878专利的异议程序；2015年10月，英国高等法院判定EP1537878专利优效，默沙东侵权成立；2017年1月20日，BMS和默沙东就PD-1抗体全球专利战达成和解，默沙东向BMS方支付6.25亿美元，并将基于Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）收入，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费。此外，BMS和默沙东还将基于双方各自关于PD-1的专利组合，互相交叉许可一部分全球范围内的专利。BMS和默沙东“强强联合”，将构筑对后续在研抗PD-1单抗企业的极高的壁垒，有望占据抗PD-1单抗的绝大部分市场份额。
国内专利仅保护抗体结构，不涉及适应症侵权。BMS/Ono在中国获得的权利授权（CN103059138B）保护的是限定了CDR序列的抗体结构。如果国内企业生产的抗PD-1单抗序列和BMS/Ono不同，则可能并不涉及专利侵权。
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